Может ли «токсичный» билирубин лечить различные заболевания?

Поколениям студентов-медиков и биологов прививали смутное представление о билирубине. Эта молекула, образующаяся, когда организм выбрасывает старые эритроциты, является вредным мусором и признаком болезни. Высокий уровень в крови вызывает желтуху, которая окрашивает глаза и кожу в желтый цвет и может сигнализировать о заболевании печени. Новорожденные не могут перерабатывать это соединение, и хотя высокие уровни обычно спадают, постоянный избыток может вызвать повреждение головного мозга.

Однако позже в этом году до 40 здоровых австралийских добровольцев могут начать получать инъекции якобы бесполезной молекулы. Они будут участвовать в исследовании безопасности первой фазы, спонсируемом южнокорейской компанией Bilix, которое может проложить путь к тестированию билирубина в качестве лечения у реципиентов трансплантатов органов и пациентов с такими заболеваниями, как рассеянный склероз и инсульт. Амбиции компании отражают новый взгляд на билирубин, возникший в результате сбора исследователями лабораторных, животных и эпидемиологических данных, предполагающих, что он играет жизненно важную роль в организме как мощный антиоксидант и противовоспалительное средство.

«Существует множество доказательств того, что это нечто большее, чем просто метаболические отходы», — говорит молекулярный эпидемиолог Лаура Хорсфолл из Университетского колледжа Лондона.

Билирубин естественным образом возникает, когда селезенка и другие части тела избавляются от гема, ядра молекулы гемоглобина в эритроцитах. Гем очень токсичен; билирубин, продукт распада у млекопитающих, в меньшей степени. Каждую неделю среднестатистический человек вырабатывает около 2 граммов желтоватого вещества, большую часть которого печень сбрасывает в кишечник для выведения из организма.

Были намеки на то, что билирубин играет физиологическую роль. По словам Хорсфолла, когда птицы и рептилии расщепляют гем, они производят другую молекулу, которая нетоксична и растворима в жидкостях организма. Тот факт, что млекопитающие предпочитают билирубин, несмотря на то, что он токсичен и нерастворим, позволяет предположить, что он может принести некоторую пользу.

Одним из них может быть его способность нейтрализовать активные формы кислорода (АФК), разрушительные побочные продукты метаболизма, которые могут повредить ДНК и другие важные клеточные молекулы. При смешивании с выращенными в лаборатории клетками билирубин защищает их от АФК, а мыши, у которых отсутствует эта молекула, более уязвимы к окислительному повреждению. «Билирубин — самое мощное антиоксидантное вещество в организме», — говорит гепатолог Клаудио Тирибелли из Итальянского фонда печени. Он также подавляет разрушительное воспаление. Например, ученые обнаружили, что билирубин может побуждать иммунные клетки, называемые макрофагами, ограничивать секрецию воспалительных молекул.

А исследования разработчика лекарств Терри Хиндса из Университета Кентукки и физиолога Дэвида Стека из Медицинского центра Университета Миссисипи показывают, что билирубин действует как гормон. В культивируемых клетках он стимулирует ключевой рецептор под названием PPARalpha, который помогает контролировать обмен веществ и массу тела. Инъекции этой молекулы способствовали похудению мышей, питающихся диетой с высоким содержанием жиров, сообщили ученые в 2016 году в журнале PLOS ONE.

«Природа использует почти все, и даже эти «отходы» используются», — говорит биохимик билирубина Дэвид Стивенсон из Медицинской школы Стэнфордского университета.

Некоторые люди могут получить больше преимуществ, чем другие. Около 10% людей являются носителями вариантов генов, которые приводят к слегка повышенному уровню билирубина. Например, люди с заболеванием, известным как синдром Гилберта, не производят достаточного количества белка, который помогает подготовить билирубин к выведению. В результате концентрация этой молекулы в крови может более чем в два раза превышать верхний предел нормы. Но у них нет желтухи или каких-либо серьезных симптомов.

Еще более поразительно то, что многочисленные исследования показывают, что люди с умеренно повышенным уровнем билирубина – будь то из-за синдрома Гилберта или других причин – менее склонны к развитию множества заболеваний, включая болезни сердца, воспалительные заболевания кишечника, диабет и многие виды рака. С другой стороны, люди с относительно низким уровнем билирубина более уязвимы к этим заболеваниям. «Идея о том, что билирубин обладает защитными свойствами, очень хорошо поддерживается», — говорит Тирибелли.